Hiện nay, PRRT đã thực hiện với
receptor somatostatin và receptor của u thần kinh nội tiết cholecystokinin – 2:
(CCK2). Các receptor này đã được dùng với các chất đặc hiệu là các chất tương
tự octreotide hoặc các chất tương tự chọn lọc của CCK2. Trong tương lai, PRRT
sẽ được mở rộng ra nhiều kiểu khối u khác nữa như u vú, tiền liệt tuyến, ruột,
tuỵ và não. Một số receptor peptid đã phát hiện được như receptor của các yếu
tố giải phóng corticotrpin-, neuropeptid Y-, peptid glucagon – like 1-,
substance – P -, neurotensin -, peptid giải phóng gastrin. Các chất tương tự
somatostantin và CCK2 cũng như các chất mới như bombesin, neurotensin, substal,
neuropeptid Y, glucagon – like peptid – 1 sẽ được đưa ra dùng trong tương lai.
Để có hiệu quả điều trị, cần phải có những tiêu chuẩn thích hợp sau đây:
1. Tiêu
chuẩn lâm sàng của các thuốc PRRT
Các bệnh nhân thích hợp cho PRRT là
các bệnh nhân ung thư và đã di căn nhiều nơi không phẫu thuật được. Hầu hết
những bệnh nhân này đã được điều trị hoá chất hoặc điều trị phóng xạ nhưng chưa
có hiệu quả hoặc hiệu quả ít.
2. Tiêu chuẩn sinh học phân tử
Một yêu cầu hoàn toàn thoả mãn đối
với PRRT bao gồm các bệnh nhân ung thư thuộc nhóm đặc hiệu có các receptor
peptid và đã có di căn xa. Và có mật độ receptor cao.
Như đã biết mật độ các receptor
peptid có thể biểu hiện đồng đều hoặc không đồng đều. Nếu mật độ cao, đồng đều
thì rất có hiệu quả trong PRRT.
Vì nhiều peptid hoạt động qua các
kiểu receptor peptid phụ hỗn hợp cho nên nó phải là các kiểu phụ tương ứng với
peptid receptor có ái lực liên kết cao với nhau.
Riêng u não (glioblastomas), PRRT
không đặc hiệu vì vướng hàng rào máu não. Nếu không được tiêm tĩnh mạch thì các
thuốc phóng xạ peptid sẽ không lọt vào khối u được vì có hàng rào máu não ngăn
lại.
Kích thước khối u cũng ảnh hưởng đến
hiệu quả điều trị.
3. Các khối u và receptor thích hợp
trong điều trị phóng xạ receptor peptid.
Để lựa chọn bệnh nhân thích hợp cho
PRRT, cần dựa trên các điều kiện sau:
Các thông tin đã biết qua nghiên cứu
trên in vitro. Các nghiên cứu này cung cấp các thông số về tỷ lệ, mật độ
receptor trong các ung thư khác nhau. Điều này cho phép các bác sĩ lựa chọn các
kiểu khối u có mật độ receptor peptid cao phù hợp cho PRRT.
Các kết quả ghi hình receptor
invivo. Những thông tin này không những định vị khối u đích, các kết quả từ
scintigraphy còn có thể xác định được tỷ số giữa u và gan, đó là số đo tương
đối của chất lượng receptor. Tỷ số này phải đủ cao để áp dụng PRRT.
Hiện nay, PRRT có 2 hệ receptor
peptid là: receptor somatostatin và cholecystokinin – 2 (CCK2). 2 hệ này đã
được chứng minh lâm sàng là có hiệu quả cao.
Các
receptor somatostatin
Một số nhóm đã được chỉ ra là các
ung thư có mật độ receptor somatostatin rất cao, đặc biệt là kiểu phụ SST2,
nhóm này rất thích hợp cho PRRT.
Đó là các khối u tuỵ nội dạ dày GEP,
u nội tiết thần kinh (NET), đặc biệt là carcinoid và gastric cancer, chúng
thường có mật độ receptor sst2 rất cao. Các loại NET khác như: pheochromocytomas,
para gangliomas và bronchial carcinoid cũng là các ứng cử viên mạnh. Các ung
thư phổi tế bào nhỏ và ung thư giáp thể tuỷ cũng có mật độ receptor đủ cao để
tiến cử vào danh sách PRRT. Trong thực hành u tuyến yên (growth hormone, TSH và
u không hoạt động) thì không nên điều trị bằng phương pháp này. Mặc dù chúng
thường có mật độ sst2 cao. Một số nhỏ của các khối u không phải nội
tiết thần kinh (non – NET) có thể điều trị bằng PRRT là: memingiomas không mổ được,
neuroblastomas, nhóm phụ của u vú đã di căn có mật độ receptor cao, carcinomas
tế bào thận di căn và ung thư giáp trạng.
Tất cả các loại kể trên đều có hiệu
quả cao trong phương pháp điều trị này nếu được dùng thuốc phóng xạ qua đường
tiêm tĩnh mạch. Tuy nhiên như đã nêu ở trên, đối với một số loại khối u não thì
ít tác dụng vì có hàng rào máu não cản lại. Những u này (như gliomas và medulloblastomas)
nên dùng dẫn chất octreotide – Lu – 177 hoặc – Y – 90. PRRT dùng với dẫn chất
octreotid rất thành công đối với các khối u hệ thần kinh ngoại biên cũng như
thần kinh trung ương.
Các
receptor CCK2
Một số chất tương tự CCK có độ tập
trung ở thận rất ít. Các receptor CCK2 đã có tác dụng với một số khối u GEP và
NET, ung thư phổi tế bào nhỏ, u buồng trứng và đặc biệt tốt đối với u đệm ruột
dạ dày (GIST), ở đây chúng có thể liên kết với mật độ cao của receptor.
Các
receptor peptid khác
Đó là các receptor peptid giải phóng
dịch dạ dày, các receptor neurotensin (NT) và các receptor peptid hoạt mạch
ruột (VIP). Tuy nhiên, những vấn đề này còn chưa được nghiên cứu nhiều.
Đánh giá sự trái ngược của các
receptor trong in vitro và in vivo
Một số nghiên cứu đã thực hiện đánh
giá tính đặc hiệu của ghi hình receptor somatostatin bằng cách so sánh trực
tiếp trong invitro. Trong hầu hết nghiên cứu về PRRT, việc lựa chọn bệnh nhân
thích hợp chỉ dựa trên octreotide – DTPA – In111 (của hãng Mallinckorodt là
chất Octreoscan) hoặc ghi hình receptor CCK2 in vivo chứ chưa đánh
giá in vitro qua sự biểu hiện của các receptor trong các mẫu khối u cắt ra. Ghi
hình các receptor peptid trong in vivo thuận lợi hơn vì ghi hình bằng receptor
octreotide – DTPA – In111 hoặc CCK2 là phương pháp không can thiệp,
không đòi hỏi lấy mẫu khối u. Hơn nữa, phương pháp ghi hình này có thể cung cấp
thông tin về sự phân bố toàn thân của các khối u dương tính receptor và cho một
chỉ số mật độ tương đối giữa khối u và gan. Tuy nhiên, ghi hình in vivo không
thể cho kết quả rõ ràng về sự phân bố đồng đều hay không đồng đều của các
receptor trong khối u. Những thông tin này lại có thể thu được bằng phương pháp
phóng xạ tự chụp receptor trong in vitro, nhưng bị hạn chế ở chỗ chỉ đánh giá
được một phần của khối u mà thôi.
Khối u và receptor được chọn điều
trị theo phương pháp PRRT trong tương lai.
GRPs
Hiện nay, điều đáng quan tâm nhất là
các receptor GRP dùng trong PRRT. Vì các receptor này có rất nhiều trong các
ung thư vú và tuyến tiền liệt (prostate). Các mẫu này đã được thử nghiệm in
vitro, lấy từ các khối u trong phẫu thuật. Nghiên cứu qua nhiều mẫu đã cho thấy
các tổ chức u nguyên phát có lượng receptor này nhiều hơn là tổ chức di căn. Và
lượng receptor này có rất ít trong ung thư không biệt hoá và không nhạy cảm
hormon. Điều đó có nghĩa là trạng thái receptor GRP của nhóm khối u muộn vẫn
còn chưa được biết rõ, vì chưa có các kỹ thuật nghiên cứu thích hợp.
Mật độ receptor GRP không đồng nhất
trong ung thư vú và có thể là vấn đề còn cần phải thảo luận đối với việc sử
dụng trong điều trị. Một cái đích có thể được ứng dụng rộng rãi trong PRRT là
các GIST, vì mật độ receptor GRP đặc biệt cao trong các khối u này.
Các
receptor NT
Một nhóm phụ của ung thư ống tụy có
mật độ các receptor NT khá cao. Một nghiên cứu đầu tiên bằng ghi hình in vivo
receptor NT cho thấy một dấu hiệu mờ nhạt của khối u lại có mật độ rất cao của
các receptor NT. Các khối u này rất hấp dẫn đối với PRRT, mặc dù lượng tế bào
ung thư còn thấp, thường ở các ống tụy tăng sinh mạnh và có hoạt độ phóng xạ
dương tính mạnh các receptor ở các ống, còn xung quanh là tổ chức xơ, không có
hoạt độ của các receptor này (giống như trong viêm tuỵ mãn tính). Một số khối u
khác như meningiomas và ewing sarcomas cũng có mật độ receptor NT cao.
Các
receptor VIP
Mặc dù phần lớn các khối u người đều
có biểu hiện các receptor VIP của kiểu phụ VPAC1 (VIP – pituitary adenylate
cyclase – activating polypeptide 1), nhưng đích của các receptor VPAC1 để PRRT
thì không hy vọng đạt yêu cầu vì sự phân bố của VPAC1 có ở khắp nơi trong cơ
thể. Ngược lại VPAC2 chỉ có mặt rất ít trong tổ chức bình thường, do đó có thể
làm đích điều trị cho các loại ung thư có mật độ cao VPAC2.
Trong ung thư thể lưới của dạ dày
ruột (GIST) đều có mật độ cao VPAC2, đây cũng là những đích hấp dẫn trong PRRT.
Trên lâm sàng, VIP-I123 được ứng dụng trong ghi hình phân tử đích cho VPAC1 và
VPAC2, nó được áp dụng chung cho các khối u dương tính receptor VIP, đặc biệt trong
ung thư dạ dày ruột.
Các
receptor neuropeptid – Y (NPY)
Receptor NPY được tìm thấy trong ung
thư vú, có mật độ khá cao, đặc biệt cao đối với kiểu phụ Y1, cũng như trong
nhóm phụ của các u buồng trứng (sex cord stromal tumors) và các u adrenal (u
thượng thận). Đây là một họ mới các receptor peptid, chúng sẽ được nghiên cứu ứng
dụng trong tương lai.
Các receptor Glucagon – like –
peptide 1 (GLP1)
Mật độ receptor GLP1 được phát hiện
là rất cao ở các u insulin và thấp hơn trong các u dạ dày, và đã được đề nghị
dùng trong PRRT cho các loại u này.
Các receptor Cortocitropin –
Releasing Factor (CRF) (các receptor của các yếu tố giải quyết corticotropin)
Các receptor CRF đã được chứng minh
là có mật độ cao trong các ung thư ở người, bao gồm: các ung thư tuyến yên như
u phần sinh hormon adrenocorticotropic và u hạch bên (paragaliomas) – CRF1 –
cũng như u phần tiết hormon GH và u phần không chức năng (CRF2). Các receptor
này cũng là các ứng viên hấp dẫn trong tương lai.
Các receptor Neurokinin 1 (NK1)
Vì các u thần kinh đệm (gliomas) có
mật độ receptor NK1 cao hơn các receptor somatostatin cho nên nó cũng được đề
nghị nghiên cứu triển khai trong PRRT của u nguyên bào thần kinh.
Các đích
của receptor hỗn hợp (multireceptor)
Sự hiện diện của các receptor peptid
hỗn hợp trong một số bệnh ung thư nhất định có thể là cơ sở cho việc điều trị
đa receptor bằng hai hoặc nhiều được chất phóng xạ cùng một lúc. Chiến lược này
sẽ có hai tiến bộ chính. Thứ nhất là hai hoặc nhiều dược chất phất phóng xạ đồng
thời đưa vào cơ thể sẽ làm tăng được liều điều trị đến khối u. Thứ hai là
sự không đồng nhất về mật độ receptor ở khối u sẽ được khắc phục, vì các tế bào
khối u sẽ là đích của hai hoặc nhiều thuốc phóng xạ sẽ tốt hơn là chỉ có một
thuốc phóng xạ đưa vào. Ví dụ: có thể phối hợp CCK đánh dấu phóng xạ với một số
chất tương tự somatostatin đánh dấu phóng xạ để đưa vào cùng một lúc trong
PRRT. Điều này sẽ làm cho khối u được điều trị đồng đều ở mọi vị trí. Vì như ta
biết là các receptor của CCK và somatostantin trong một số khối u, chúng phân
bố không đồng đều. Đích của các receptor hỗn hợp này cũng có thể có khả năng
bảo vệ, hoặc làm giảm sức đề kháng hoặc thoát khỏi sự điều trị bằng phóng xạ.
Các khối u có thể áp dụng phương pháp điều trị đích đa receptor bao gồm ung thư
vú (có mặt đồng thời các receptor của GRP và NPY) và các GIST (có mặt đồng thời
các receptor của GRP, CCK2 và VPAC2).
Các thuốc peptid đánh dấu phóng xạ
được đề cử trong PRRP.
Một yêu cầu cần thoả mãn đầu tiên để
PRRT thành công là các hợp chất peptid đánh dấu phóng xạ phải hoàn toàn có sẵn
trong thị trường. Các dược chất phóng xạ dễ điều chế nhất hiện nay thường được đặc
trưng bởi ái lực liên kết trong dãy nồng độ nanomol thấp. Do đó không có hiện
tượng miễn dịch, không giống như các kháng thể đánh dấu phóng xạ dùng trong
điều trị. Các thuốc phóng xạ có phân tử nhỏ này thường dùng cho các đích
receptor somatostatin, hầu hết là các dẫn xuất của octreotid. Một số khác cũng
đang được điều chế nhiều như các hợp chất đánh dấu phóng xạ của GRP, CCK2 và
NT, cũng như NPY, GLP – 1 và VIP. Các chất này đang được ứng dụng trong PRRT.
Một số
thuốc phóng xạ dùng trong điều trị hiện nay
Somatostatin
Nguyên mẫu của PRRT là các peptid
phóng xạ của một số chất tương tự somatostatin. Có 04 chất đã được dùng trên
lâm sàng. Chất kinh điển nhất là octreotid – D TPA – In 111. Thuốc phóng xạ này
được dùng để ghi hình và đồng thời có thể dùng để điều trị vì có các bức xạ nghịch
đảo electron và electron Auger của In-111. Một nhược điểm của các peptid phóng
xạ này ái lực liên kết yếu với SST2 và hầu hết là rất yếu với SST1, 3, 4, 5.
Mặt khác, DTPA lại không có liên kết chelate với các hạt nhân phát tia beta như
Y-90 và Lu-177. Các hạt nhân phóng xạ này lại có liên kết tốt với chelator của
DOTA (ở vị trí 1, 4, 7, 10 – tetraazacyclododecane – N, N’, N”, N”’ –
tetraacetic acid). Nó là một hợp chất bền vững. Để có được hợp chất phóng xạ
tốt người ta cho DOTA kết hợp với các peptid somatostatin để được octreotide –
Tyr3 – DOTAo – Y – 90 (DOTATOC – Y – 90, 487 – SMT – Y –
90), Laureotide – DOTA – Y – 90 (MAURITIUS) và octreotide – The8
– Tyr3 – DOTA – Lu – 177 (DOTATATE – Lu – 177). Chúng khác với
receptor SST có ái lực liên kết giảm hơn.
Dẫn xuất DOTATATE có ái lực liên kết
với receptor SST2 cao nhất. Còn DOTA – Laureotide có ái lực thấp hơn SST2,
nhưng ở SST5 thì cao.
CCK/
Gastrin
Như đã trình bày, receptor CCK2 có
thể là rất hấp dẫn trong điều trị bằng thuốc phóng xạ.
Các thuốc phóng xạ dùng thử nghiệm
lâm sàng đầu tiên là DTPA – D – Glu – Chelator – modified minigastrin – Y90.
Nhưng vì chất này gây độc cho gan và thận nên đã ngừng sử dụng. Các dẫn chất
gastrin mới ít độc với gan, thận nhưng lại có ái lực mạnh với các đích cho nên
nó đang được phát triển. Trong các chất này có 04 acid amin bị loại khỏi dẫn chất
của minigastrin. Peptid phóng xạ bị cắt cụt này đã cho thấy tăng ái lực liên
kết với receptor – CCK2 (với nồng độ từ 0,2 đến 1,0 nmol/ lit) và duy trì tập
trung vào khối u của mẫu u thực nghiệm trên chuột CA20948 và lại thấy nó tập
trung ở thận rất thấp bởi yếu tố 25. Cụ thể cấu trúc của CCK2 là DTPA – D – Glu
– Glu 5 – Ala – Tyr – Cly – Trp – Met – Asp – Phe NH2 (minigastrin).
Chất P:
Một peptid khác được dùng trong PRRT
đối với các khối u não là Y90 – DOTAGA – chất P. Dược chất phóng xạ này có thể
dùng điều trị áp sát khối u hoặc đưa vào trong khối u. Nó ngược với receptor
NK1, tập trung nhiều ở u nguyên bào thần kinh đệm (glioblastoma). Peptid không bền
vững trong chuyển hóa và hiệu quả của PRRT trong glioblastoma (đích receptor
Nk1) có thể tăng nếu các peptid phóng xạ kháng lại với protease được sinh ra
trong lâm sàng.
Bombesin:
Có hai bombesin cơ bản đánh dấu
TC-99m có ái lực cao với receptor GRP đang được dùng trong lâm sàng. Một trong
hai chất đó là demobesin, nó là một chất tetraamine – dẫn chất của bombesin,
đối kháng với bombesin [D – Phe6, Leu – NHE t13, des Met14].
Kết quả sơ bộ cho thấy tập trung tốt
trong ung thư tuyến tiền liệt. Một hợp chất đánh dấu TC-99m khác nữa là N3S
có liên kết chelate với bombesin qua acid gly – 5 – aminovaleric. Nó có thể
được đánh dấu với hoạt độ riêng và hiệu suất hoá phóng xạ rất cao, và nó tập
trung cao vào các u ác tính tuyến tiền liệt, vú và cả trong các ổ di căn của
chúng. Chất này cũng phù hợp với phản ứng đánh dấu hoạt nhân Re-188 cũng giống
như TC-99m.
NT
(Neurotensin)
Đã có một số báo cáo về sử dụng hợp
chất đánh dấu NT. Buchegger đã nghiên cứu trên 04 bệnh nhân với các chất tương
tự neurotensin, NT-XI đã cho kết hợp với N-carboxymethyl – histidine để đánh
dấu với Tc (CO3)t. Một số nghiên cứu đang tiếp tục với nhóm Carbonyl
với mục đích đánh dấu với Re-188 dùng trong điều trị bức xạ beta.
Một số
thuốc phóng xạ đang phát triển
Somatostatin
Cái đích receptor somatostatin hiện
nay đang được hết sức lưu ý để phát triển ứng dụng. Các hợp chất đánh dấu (dẫn
xuất từ somatostatin) có ái lực với các nhóm phụ receptor đang được nghiên cứu ứng
dụng. Điều này không chỉ mở rộng các chất tìm đích ung thư mà còn làm tăng sự
tập trung vào các khối u bởi vì các khối u có rất nhiều kiểu receptor phụ. Một
số hợp chất mới đã được phát triển, kết quả cho thấy đều có ái lực cao với
SST2, 3 và 5. Các chất này đã được thay đổi ở vị trí 3 của octapeptid. Chất peptid
phóng xạ tốt nhất là chất 1 – naphtyl – alamine (1 – Nal) và benzothienyl –
alanine (BzThi).
Hiện nay, nhiều tác giả đang cố gắng
điều chế các hợp chất phóng xạ từ pansomatostatin. Các dữ kiện trên peptid đầu
tiên là KE108, nó có ái lực cao với các kiểu phụ receptor hơn somatostatin – 28
và có khả năng iod hoá rất tốt. Peptid này có thể kết hợp với DOTA ở N tận cùng.
Nó cũng có khả năng kết hợp với ái lực cao đến tất cả 5 kiểu phụ receptor
somatostatin. Một chiến lược mới khác nữa là cải tiến kết hợp của octreotide
hoặc dẫn chất octreotate với carbohydrate để tạo ra các thuốc phóng xạ có động
học tốt hơn.
Bombesin
Một nhóm peptid đầy hứa hẹn đã được
Hofman phát triển để điều trị phóng xạ theo đích receptor GRP của các khối u.
Nhóm này dựa trên chuỗi bombesin và kết nối với DOTA qua nhóm không gian aminocarboxy-alkyl.
Các peptid này đánh dấu thành công với Lu-177, Ho-166 và các lauthanid phóng xạ
khác. Chúng là các ứng cử viên đặc biệt đầy hứa hẹn cho PRRT của ung thư vú và
tuyến tiền liệt.
NPY (Neuropeptide Y)
Một hợp chất phóng xạ mới đã được
Langer giới thiệu. Nhóm nghiên cứu này đã dùng tất cả (CO)3+
cho liên kết với Ac- [Ahx5-24, K4 (99mTc (CO)3
– 2 – picolylamine N, N – diacetic acid) (PADA) ] – NPY để kết hợp với receptor
– Y2 với ái lực cao. Hợp chất phóng xạ này có khoảng 1,5 nmol/l Y2
– affinity nếu được tạo phức lạnh với Re (CO)3+. Một hợp
chất phóng xạ NPY khác nữa là Y1/ Y2 – seclective {K4(nat
Re (CO3) PADA) A26] – NPY, cho liên kết với 16 nmol/l tạo
thành Y12. và 8,5 nmol/l thành Y
GLP-1 (Glucagon – lik peptide 1)
GLP-1 là một hormon ruột non, nó
kích thích bài tiết insulin. Hoạt động của nó qua trung gian receptor đã có
trong tế bào tiểu đảo. Các receptor này phát triển rất nhiều cùng với u tụy
đảo. Vì vậy, chất tương tự đánh dấu phóng xạ của GLP-1 đã được nghiên cứu trên
chuột thực nghiệm. In-111 liên kết với peptid này qua phức DTPA và I-123 đánh
dấu vào nó bằng phương pháp IODO – GEN.
Kết luận
:
Nói chung các peptid này được gắn
thêm với DOTA và DOTAGA là có thể đánh dấu được với các hạt nhân phóng xạ beta
hoặc với Re-188 để dùng trong PRRT và ghi hình chẩn đoán. Hướng nghiên cứu này
sẽ được tiếp tục phát triển ở các Viện và các Trung tâm hoá dược phóng xạ.
PGS. TS. Trần Xuân
Trường
Bộ môn Y học hạt
nhân, đại học Y Hà Nội
Bệnh
Viện Bạch Mai
(Ungthubachmai.com.vn)
